Obesidade monogênica: doença rara tem consequências para além do peso

A obesidade costuma ser uma doença multifatorial, com causas que até o comportamento. No entanto, uma forma rara da condição, que é desencadeada a partir das alterações de um só gene, pode levar a complicações que ainda estão sendo compreendidas pela ciência.
A condição rara é chamada de obesidade monogênica e estima-se que ela Ela é causada por mutações de gene único que levam o corpo a alterações que favorecem muito o ganho de peso, além de outras complicações relacionadas ao funcionamento do organismo.

Esse tipo de obesidade é caracterizado por um quadro grave de ganho de peso, que geralmente se inicia antes dos 5 anos de idade. Embora sua expressão seja causada por um único gene, há pelo menos seis genes específicos que, se alterados, podem levar ao quadro.
“A maioria dos casos está relacionada a uma mutação nos genes MC4R e LEPR. Além de levar a um IMC muito alto de forma muito, muito precoce, as alterações genéticas podem fazer com que os pacientes enfrentem outros problemas de desenvolvimento, com mudanças no funcionamento da tireoide e na velocidade de crescimento”, explica o endocrinologista especialista em obesidade Mário Saad, do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC) da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Sintomas associados à obesidade monogênica

As alterações genéticas características da obesidade monogênica vêm acompanhadas de uma série de alterações corporais.
No caso de alterações no receptor de leptina (LEPR), o hormônio que controla o apetite não é bem processado pelo organismo, o que causa uma fome intensa e a incapacidade de sentir saciedade. A condição também leva a uma diminuição da produção de hormônios sexuais (hipogonadismo) e baixa estatura.
No caso de obesidade monogênica causada por mutações no receptor tipo 4 da melanocortina (MC4R), que controla o gasto energético do corpo, os pacientes podem enfrentar fome intensa, hipotireoidismo e alterações no desenvolvimento de massa, com aumento da massa gorda e óssea.

Causas genéticas e consequências clínicas
A obesidade monogênica, por ser tão avassaladora, costuma ser mas seu diagnóstico definitivo exige exames genéticos. Além da hiperfagia intensa, que leva à ingestão excessiva de alimentos, muitos desses indivíduos podem desenvolver baixa estatura, atraso no desenvolvimento, defeitos esqueléticos e problemas endócrinos, como hipogonadismo e hipotireoidismo.
“Apesar da obesidade monogênica não ser tão prevalente, todos os genes alterados por este tipo de condição, mesmo os mais raros, estão no hipotálamo, por isso temos pesquisado mais intensamente o papel desta pequena parte do cérebro como regulador central do peso e do apetite em humanos”, completa o médico Lício Velloso, também da Unicamp.

Os tratamentos da obesidade monogênica
Os sintomas diversificados tornam o quadro da obesidade monogênica mais complexo e difícil de ser tratado, já que remédios comuns e mesmo os mais modernos, como o Wegovy, não funcionam bem contra ele.
Desde 2020, estão sendo desenvolvidas drogas análogas aos hormônios que funcionam mal no organismo dos pacientes e que permitiram revolucionar o tratamento (anteriormente feito praticamente apenas com cirurgia bariátrica). Os remédios, porém, ainda são muito caros e não estão disponíveis para a maior parte dos pacientes.
Investigação genética e diagnóstico precoce
Apesar de ainda incipiente, o entendimento dessas mutações tem sido crucial para o avanço no tratamento e no manejo da doença, com a compreensão das vias leptina-melanocortina, que desempenham um papel central no equilíbrio energético até de pessoas com a doença tradicional, desencadeada por causas variadas.
Embora a obesidade poligênica – que envolve múltiplas mutações em vários genes – seja muito mais prevalente, as lições aprendidas com a forma monogênica têm ajudado a desvendar os mecanismos metabólicos fundamentais para o controle do peso. Isso abre caminho para futuras terapias mais eficazes e específicas, que podem transformar a maneira como a obesidade é tratada.
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